Biologická liečba dnes a zajtra

V ostatnom desaťročí (Infliximab registrovaný FDA v roku 1997), sa u pacientov so stredne ťažkou, až ťažkou formou ochorenia, ktorí neodpovedajú na klasickú liečbu, resp. u pacientov s nežiaducimi účinkami bežnej liečby, odporúča tzv. biologická liečba. Týka sa to zhruba 15% pacientov s CD ( Crohnova choroba) alebo UC ( Ulcerozna kolitída). Biologická liečba na Slovensku je možná skupinou liečiv nazývaných aj blokátory TNF. Je to predovšetkým alfa chimerická IgG1 monoklonálna protilátka, infliximab, plne humánna IgG1 monoklonálna protilátka, adalimumab; plne humanna protilátka Golimumab. Ku novo registrovaným liekom v EU patrí aj Vedolizumab, ktorý je zástupcom inej skupiny biologík a to blokátorov adhezivity. V krátkej dobe nepochybne pribudnú ďalšie. Biologická liečba označuje spôsob výroby monoklonálnych protilátok, ktoré sú produkované štandardnými živými bunkovými kultúrami a nie chemicky ako tomu je u ostatných liečiv. Biologická liečba sa indikuje a aplikuje na Slovensku v centrách. U nonrespondérov klasickej liečby, u ktorých indikujeme anti TNF protilátky, môžeme očakávať 60-80% odpoveď, pre 20-40% nonrespondérov anti TNF je vhodná zmena preparátu v rámci anti TNF skupiny alebo iná biologická liečba(tab.1). Podľa údajov získaných z klinických štúdii, či hodnotením z klinickej praxe, sú výsledky o niečo lepšie pri skorom zahájení biologickej liečby (do 2 rokov od začiatku choroby) ako u pacientov s dlhodobou klasickou liečbou. Avšak v praxi podávame biologickú liečbu nehľadiac na dĺžku ochorenia. Ako preukázala štúdia SONIC(Study of Biologic and Immunomodulator Naive Patients in Crohn`s Disease), lepšiu odpoveď majú pacienti pri kombinovaní anti TNF protilátky s imunomodulátorom, proti pacientom s monoterapiou. Dôležitým cieľom biologickej liečby je trvalá remisia CD po úplnom vysadení kortikosteroidov. K tomu prirátajme aj ďalšie účinky na rektoanálnu formu ochorenia – t.j. uzatvorenie anorektálnych a 41 rektovaginálnych fistúl a na tzv. „mucosal healing“ a iné.

Cieľ- „End point“

1. Hlavný: trvalá remisia CD po úplnom vysadení kortikosteroidov
2. Sekundárny: uzatvorenie anorektálnych a rektovaginálnych fistúl pri fistulizujúcej forme ochorenia
3. Ďalšie ciele - endoskopická remisia so slizničným hojením - zníženie počtu hospitalizácii a oddialenie chirurgickej intervencie

K indikáciám biologickej liečby patrí - Nedostatočná alebo žiadna odpoveď pacientov na klasickú liečbu 5 ASA+ steroidy+ imunosupresíva (viď vyššie- liečba MC). - Fistulujúci anorektálny, perianálny alebo rektovaginálny priebeh(typ) ochorenia - Nepriaznivo prebiehajúce ochorenie.

 

Tab. č. 1 Prehľad protilátok pre tzv. biologickú liečbu (Legenda: CD-Crohnova choroba; UC-ulcerózna kolitída; Anti-TNF-proti tumor nekrotizujúcemu faktoru; PML-progresívna multifokálna leukoencefalopatia; IL,CD3,CDP- cytokiníny; MP- monoklonálne protilátky;) Dôležité ciele biologickej liečby (Londýn 2010)

Preparáty biologickej liečby 

Charakteristika

Indikácia

1. Infliximab

 

Anti- TNF

CD,UC, aj fistulujúce formy

2. Adalimumab

Anti- TNF

CD,UC, menej fistulujúce formy

3. Golimumab

Anti -TNF

CD

4. Certolizumab pegol

Anti- TNF

CD

5. Natalizumab

Blokátor integrínov

pre výskyt PML sa indikuje výnimočne

6. Vedolizumab

Blokátor integrínov

CD,UC aj fistulujúce formy

7. SAM-selektívne adhezívne molekuly

zníženie prieniku T lymfocytov do instestinálnej mukózy

???

8. Ilodecakin

zníženie proliferácie T Ly rekombinované cytokíny IL-10, IL-11

???

9. Muromonab

CD3 Monoklonálna protilátka s väzbou na cirkulujúce T-bunky

Rejekčná reakcia po transplantácii, MC?

10. Novšie M

Potelixizumab, teplizumab a visilizumab

MC,UC, diabetes melitus I. typ

11. Prilliximab

Chimerická MP proti CD4

MC, sclerosis multiplex

Iné

CDP 571,870, Rekombinantný humánny IL-10, solubílne receptory, CDP58, Fontolizumab, Briakinumab (IL12-23)

???

Biologická liečba nie je indikovaná u týchto skupín pacientov:- pacienti s fibrostenotizujúcou CD bez objektívneho dôkazu zápalovej aktivity, odpovedajú slabo (WCOG, vyhlásenie 1,4) - pacienti so striktúrou, ktorá nie je zápalová a je dokázaná prestenotická dilatácia, sú kandidáti chirurgickej liečby - pacienti s aktívnou infekciou, kým nie je infekcia pod kontrolou - pacienti s abscesom, latentnou tbc, hepatitídou B,C, HIV vírusom, JCV vírusom - vakcinácia by mala byť 3 a viac týždňov pred začiatkom biologickej liečby a 3 mesiace a viac po jej ukončení - táto liečba je nevhodná pre pacientov s malignitou v anamnéze, lymfoproliferatívnym ochorením, srdcovým zlyhávaním, demyelinizačným neurologickým ochorením (WCGO 1,7) Zlyhanie alebo nedostatočná odpoveď na biologickú liečbuPri zlyhaní alebo strate odpovede na podávaný preparát biologickej liečby je možná zmena na liečivo v rámci tej istej skupiny alebo iné, ktoré je k dispozícii. Ako uvádzame vyššie u cca 20-40% liečených sa odpoveď na podaný preparát nedostaví a u ďalších môže dôjsť ku strate odpovede v priebehu dlhodobej liečby. Je niekoľko nových možností ako postupovať :

1.Skupina anti TNF – u liekov, ktoré sa už v praxi používajú pribudli možnosti nového dávkovania a tým zlepšenie účinku aj u pacientov, ktorých sme mali predtým za neodpovedajúcich. Jedná sa hlavne o úpravu dávkovania udržiavacej liečby

2.Vedolizumab – patrí medzi nové lieky blokujúce migráciu a adhezivitu bielych krviniek. Vedolizumab je humánna monoklonálna protilátka, ktorá špecificky blokuje receptor ɑ4β7. Výsledkom je zabránenie polybu krvinky do ložiska zápalu. Vedolizumab bol skúšaný aj na Slovensku, okrem iného u pacientov, ktorí nemali odpoveď na anti TNF lieky. Až 47,1% pacientov dosiahlo v 6 týždni podávania odpoveď na liek oproti 25,5% pacientov, ktorí brali placebo. Vedolizumab bol v EU registrovaný a krátkom čase bude k dispozícii aj pacientom na Slovensku.

3.Klinické štúdie - klinické štúdie sú ďalšou možnosťou prístupu pacientov ku novým liekom a to hlavne u pacientov, ktorí mali opakovanú liečbu dostupným molekulami ale nemali odpoveď, alebo pacienti, ktorí majú formu ochorenia do štúdie vhodnú. Každé klinické skúšanie má prísne pravidlá a o konkrétnych podrobnostiach musí informovať pacientov 43

4.lekár, ktorý je za štúdiu zodpovedný.

5.Ďalšie nové molekuly: Ustekinumab a Tofacitinib. S nimi sa môžu pacienti stretnúť v klinických štúdiách alebo v iných odboroch, keď napr. Ustekinumab je registrovaný na používanie v dermatovenerológii. Ich účinnosť u Crohnovej choroby a Ulceróznej kolitídy sú predmetom ďalšieho skúmania.

Ivan Bunganič, Prešov bunganic@gmail.com

Literatúra
1. Beaugerie L, Seksik P, Nion-Larmurier I, Gendre JP, Cosnes J. Predictors of Crohn`s disease. Gastroenterology. 2006;130:650-656
2. Cimzia®(certolizumab pegol). Prescribing information. Smyrna, Ga: UCB, Inc.; 2009. 3. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn`s disease. N Engl J Med. 2010;362:1383- 1395.
4. D`Haens GR, Panaccione R, Higgins PD, et al. The London Position Statement of the World Congress of Gastroenterology on Biological Therapy for IBD With the European Crohn`s and Colitis Organization: When to start, when to stop, which drug to choose, and how to predict response? Am J Gastroenterol. 2010.
5. Hanauer,S.B., Sandborn,W.: Management of Crohn Disease in Adults, Am. Journal of Gastroenterology, 2001, 96, str: 635-643
6. HUMIRA® (adalimumab). Prescribing Information. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2010.
7. Knutson,D., Greenberg,G., Cronau,H.: Management of Crohn ́s Disease – A Practical Approach. Am. Fam. Physician, 2003, 68: p.707-714
8. Lukáš,K., a kol.: Idiopatické střevní záněty,Triton, Praha 1999, str.186
9. Paulen,P.: Prečo je ťažké udržať Crohnovu chorobu v remisii?. Gastroenterológia pre prax, 2003, 1: str.18-21
10. REMICADE® (infliximab). Prescribing Information. Malvern, Pa: Centocor Otho Biotech Inc.; 2009.
11. TYSABRI® (natalizumab). Prescribing information. San Francisco, Calif: Elan Pharmaceuticals, Inc.; 2010.
12. Uma Mahadevan-Velayos, MD. Trends in Biologic Therapy for Crohn`s Disease: Where Are We and Where Are We Going? CME.

Dátum: 22.02.2019