Biologická liečba dnes a zajtra

V ostatnom desaťročí (Infliximab registrovaný FDA v roku 1997), sa u pacientov so stredne ťažkou, až ťažkou formou ochorenia, ktorí neodpovedajú na klasickú liečbu, resp. u pacientov s nežiaducimi účinkami bežnej liečby, odporúča tzv. biologická liečba. Týka sa to zhruba 15% pacientov s CD ( Crohnova choroba) alebo UC ( Ulcerozna kolitída). Biologická liečba na Slovensku je možná skupinou liečiv nazývaných aj blokátory TNF. Je to predovšetkým alfa chimerická IgG1 monoklonálna protilátka, infliximab, plne humánna IgG1 monoklonálna protilátka, adalimumab; plne humanna protilátka Golimumab. Ku novo registrovaným liekom v EU patrí aj Vedolizumab, ktorý je zástupcom inej skupiny biologík a to blokátorov adhezivity. V krátkej dobe nepochybne pribudnú ďalšie. Biologická liečba označuje spôsob výroby monoklonálnych protilátok, ktoré sú produkované štandardnými živými bunkovými kultúrami a nie chemicky ako tomu je u ostatných liečiv. Biologická liečba sa indikuje a aplikuje na Slovensku v centrách. U nonrespondérov klasickej liečby, u ktorých indikujeme anti TNF protilátky, môžeme očakávať 60-80% odpoveď, pre 20-40% nonrespondérov anti TNF je vhodná zmena preparátu v rámci anti TNF skupiny alebo iná biologická liečba(tab.1). Podľa údajov získaných z klinických štúdii, či hodnotením z klinickej praxe, sú výsledky o niečo lepšie pri skorom zahájení biologickej liečby (do 2 rokov od začiatku choroby) ako u pacientov s dlhodobou klasickou liečbou. Avšak v praxi podávame biologickú liečbu nehľadiac na dĺžku ochorenia. Ako preukázala štúdia SONIC(Study of Biologic and Immunomodulator Naive Patients in Crohn`s Disease), lepšiu odpoveď majú pacienti pri kombinovaní anti TNF protilátky s imunomodulátorom, proti pacientom s monoterapiou. Dôležitým cieľom biologickej liečby je trvalá remisia CD po úplnom vysadení kortikosteroidov. K tomu prirátajme aj ďalšie účinky na rektoanálnu formu ochorenia – t.j. uzatvorenie anorektálnych a 41 rektovaginálnych fistúl a na tzv. „mucosal healing“ a iné.

Cieľ- „End point“

1. Hlavný: trvalá remisia CD po úplnom vysadení kortikosteroidov
2. Sekundárny: uzatvorenie anorektálnych a rektovaginálnych fistúl pri fistulizujúcej forme ochorenia
3. Ďalšie ciele - endoskopická remisia so slizničným hojením - zníženie počtu hospitalizácii a oddialenie chirurgickej intervencie

K indikáciám biologickej liečby patrí - Nedostatočná alebo žiadna odpoveď pacientov na klasickú liečbu 5 ASA+ steroidy+ imunosupresíva (viď vyššie- liečba MC). - Fistulujúci anorektálny, perianálny alebo rektovaginálny priebeh(typ) ochorenia - Nepriaznivo prebiehajúce ochorenie.

 

Tab. č. 1 Prehľad protilátok pre tzv. biologickú liečbu (Legenda: CD-Crohnova choroba; UC-ulcerózna kolitída; Anti-TNF-proti tumor nekrotizujúcemu faktoru; PML-progresívna multifokálna leukoencefalopatia; IL,CD3,CDP- cytokiníny; MP- monoklonálne protilátky;) Dôležité ciele biologickej liečby (Londýn 2010)

Preparáty biologickej liečby 

Charakteristika

Indikácia

1. Infliximab

 

Anti- TNF

CD,UC, aj fistulujúce formy

2. Adalimumab

Anti- TNF

CD,UC, menej fistulujúce formy

3. Golimumab

Anti -TNF

CD

4. Certolizumab pegol

Anti- TNF

CD

5. Natalizumab

Blokátor integrínov

pre výskyt PML sa indikuje výnimočne

6. Vedolizumab

Blokátor integrínov

CD,UC aj fistulujúce formy

7. SAM-selektívne adhezívne molekuly

zníženie prieniku T lymfocytov do instestinálnej mukózy

???

8. Ilodecakin

zníženie proliferácie T Ly rekombinované cytokíny IL-10, IL-11

???

9. Muromonab

CD3 Monoklonálna protilátka s väzbou na cirkulujúce T-bunky

Rejekčná reakcia po transplantácii, MC?

10. Novšie M

Potelixizumab, teplizumab a visilizumab

MC,UC, diabetes melitus I. typ

11. Prilliximab

Chimerická MP proti CD4

MC, sclerosis multiplex

Iné

CDP 571,870, Rekombinantný humánny IL-10, solubílne receptory, CDP58, Fontolizumab, Briakinumab (IL12-23)

???

Biologická liečba nie je indikovaná u týchto skupín pacientov:

  • pacienti s fibrostenotizujúcou CD bez objektívneho dôkazu zápalovej aktivity, odpovedajú slabo (WCOG, vyhlásenie 1,4)
  • pacienti so striktúrou, ktorá nie je zápalová a je dokázaná prestenotická dilatácia, sú kandidáti chirurgickej liečby
  • pacienti s aktívnou infekciou, kým nie je infekcia pod kontrolou
  • pacienti s abscesom, latentnou tbc, hepatitídou B,C, HIV vírusom, JCV vírusom
  • vakcinácia by mala byť 3 a viac týždňov pred začiatkom biologickej liečby a 3 mesiace a viac po jej ukončení
  • táto liečba je nevhodná pre pacientov s malignitou v anamnéze, lymfoproliferatívnym ochorením, srdcovým zlyhávaním, demyelinizačným neurologickým ochorením (WCGO 1,7)

Zlyhanie alebo nedostatočná odpoveď na biologickú liečbu.

Pri zlyhaní alebo strate odpovede na podávaný preparát biologickej liečby je možná zmena na liečivo v rámci tej istej skupiny alebo iné, ktoré je k dispozícii. Ako uvádzame vyššie u cca 20-40% liečených sa odpoveď na podaný preparát nedostaví a u ďalších môže dôjsť ku strate odpovede v priebehu dlhodobej liečby. Je niekoľko nových možností ako postupovať :

1.Skupina anti TNF – u liekov, ktoré sa už v praxi používajú pribudli možnosti nového dávkovania a tým zlepšenie účinku aj u pacientov, ktorých sme mali predtým za neodpovedajúcich. Jedná sa hlavne o úpravu dávkovania udržiavacej liečby

2.Vedolizumab – patrí medzi nové lieky blokujúce migráciu a adhezivitu bielych krviniek. Vedolizumab je humánna monoklonálna protilátka, ktorá špecificky blokuje receptor ɑ4β7. Výsledkom je zabránenie polybu krvinky do ložiska zápalu. Vedolizumab bol skúšaný aj na Slovensku, okrem iného u pacientov, ktorí nemali odpoveď na anti TNF lieky. Až 47,1% pacientov dosiahlo v 6 týždni podávania odpoveď na liek oproti 25,5% pacientov, ktorí brali placebo. Vedolizumab bol v EU registrovaný a krátkom čase bude k dispozícii aj pacientom na Slovensku.

3.Klinické štúdie - klinické štúdie sú ďalšou možnosťou prístupu pacientov ku novým liekom a to hlavne u pacientov, ktorí mali opakovanú liečbu dostupným molekulami ale nemali odpoveď, alebo pacienti, ktorí majú formu ochorenia do štúdie vhodnú. Každé klinické skúšanie má prísne pravidlá a o konkrétnych podrobnostiach musí informovať pacientov 43

4.lekár, ktorý je za štúdiu zodpovedný.

5.Ďalšie nové molekuly: Ustekinumab a Tofacitinib. S nimi sa môžu pacienti stretnúť v klinických štúdiách alebo v iných odboroch, keď napr. Ustekinumab je registrovaný na používanie v dermatovenerológii. Ich účinnosť u Crohnovej choroby a Ulceróznej kolitídy sú predmetom ďalšieho skúmania.

Ivan Bunganič, Prešov bunganic@gmail.com

Literatúra
1. Beaugerie L, Seksik P, Nion-Larmurier I, Gendre JP, Cosnes J. Predictors of Crohn`s disease. Gastroenterology. 2006;130:650-656
2. Cimzia®(certolizumab pegol). Prescribing information. Smyrna, Ga: UCB, Inc.; 2009. 3. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn`s disease. N Engl J Med. 2010;362:1383- 1395.
4. D`Haens GR, Panaccione R, Higgins PD, et al. The London Position Statement of the World Congress of Gastroenterology on Biological Therapy for IBD With the European Crohn`s and Colitis Organization: When to start, when to stop, which drug to choose, and how to predict response? Am J Gastroenterol. 2010.
5. Hanauer,S.B., Sandborn,W.: Management of Crohn Disease in Adults, Am. Journal of Gastroenterology, 2001, 96, str: 635-643
6. HUMIRA® (adalimumab). Prescribing Information. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2010.
7. Knutson,D., Greenberg,G., Cronau,H.: Management of Crohn ́s Disease – A Practical Approach. Am. Fam. Physician, 2003, 68: p.707-714
8. Lukáš,K., a kol.: Idiopatické střevní záněty,Triton, Praha 1999, str.186
9. Paulen,P.: Prečo je ťažké udržať Crohnovu chorobu v remisii?. Gastroenterológia pre prax, 2003, 1: str.18-21
10. REMICADE® (infliximab). Prescribing Information. Malvern, Pa: Centocor Otho Biotech Inc.; 2009.
11. TYSABRI® (natalizumab). Prescribing information. San Francisco, Calif: Elan Pharmaceuticals, Inc.; 2010.
12. Uma Mahadevan-Velayos, MD. Trends in Biologic Therapy for Crohn`s Disease: Where Are We and Where Are We Going? CME.